Azúcar mensajero

Los azúcares actúan como portadores de mensajes biológicos específicos entre fenómenos extracelulares e intracelulares. El grupo encabezado por María Laura Uhrig busca sintetizar compuestos miméticos de los azúcares, diseñados para tener una alta afinidad por determinadas proteínas y que puedan generar respuestas biológicas específicas que permitan administrar quimioterapéuticos en dosis más bajas pero igualmente efectivas.

“Todo trabajo de síntesis orgánica, implica un trabajo minucioso de mesada que lleva a la creación de nuevas moléculas a partir de precursores simples ,en nuestro caso, azúcares abundantes en la naturaleza”, explica Uhrig. Foto: Dian Martinez Llaser

¿Será posible desarrollar en un futuro nuevas formas de tratamientos que permitan administrar quimioterapéuticos en dosis más bajas pero igualmente efectivas? Tal vez la respuesta se encuentre en el trabajo de investigación que llevan adelante María Laura Uhrig y su equipo.

En el laboratorio se dedican a sintetizar hidratos de carbono (azúcares) modificados, diseñados para intentar interferir en distintos procesos biológicos. “El desafío es lograr compuestos que puedan ser reconocidos por el organismo pero que resulten más resistentes a sus procesos de degradación habituales”, relata Uhrig. Estos compuestos son genéricamente llamados glicomiméticos. Si bien existen muchas estrategias para obtener glicomiméticos, en el laboratorio trabajan, principalmente, con tioazúcares, aprovechando la similitud estructural que se logra al reemplazar un átomo de oxígeno “natural” por un átomo de azufre. “Una vez obtenidos estos fragmentos miméticos, nos interesa obtener compuestos que presenten numerosas copias de estas estructuras enlazadas a una plataforma común. Estos compuestos reciben el nombre de ligandos multivalentes y son de tamaño intermedio entre las clásicas moléculas pequeñas y las moléculas poliméricas”, explica la especialista. Muchos quimioterapéuticos son moléculas pequeñas, y muchos de estos miméticos son, también, inhibidores de enzimas involucradas en el metabolismo de los hidratos de carbono.

La glicobiologia, que se encuentra en la frontera entre la química y la biología, se ocupa del estudio de la estructura y la función biológica de los hidratos de carbono y, también, de descubrir los mecanismos de interacción entre estos glicanos y sus proteínas receptoras específicas. Una de las herramientas que usa la glicobiología es la síntesis química de hidratos de carbono modificados que puedan actuar como agonistas o antagonistas de los glicanos naturales en procesos de reconocimiento. Esto contribuye tanto al estudio de estos mecanismos a nivel molecular, como al desarrollo de potenciales agentes quimioterapéuticos.

El trabajo de Uhrig es eminentemente experimental. “Todo trabajo de síntesis orgánica, implica un trabajo minucioso de mesada que lleva a la creación de nuevas moléculas a partir de precursores simples (en nuestro caso, azúcares abundantes en la naturaleza). Las estrategias específicas que usamos nos permiten obtener una variedad de estructuras con posibles actividades biológicas diferentes. La identificación de esas estructuras requiere de técnicas espectroscópicas”, dice.

Para llevar a cabo su investigación, establecieron colaboraciones dentro y fuera del país con otros grupos que hacen aportes tanto en los trabajos de síntesis como en la determinación de la actividad biológica de los compuestos obtenidos. Mantienen una estrecha colaboración con José

María Laura Uhrig, Hugo Montenegro, María Emilia Cano, Marcos Ceniquel y Alejandro Cristófalo

Kovensky, de la Universidad de Picardie Jules Verne (Francia), para la síntesis de oligosacáridos; con  Carla Spagnuolo y con Pablo Di Chenna, del Departamento de Química Orgánica, en el tema de sondas fluorescentes y organogelificantes respectivamente; con Miriam Strumia,  de la Universidad de Córdoba, en química de dendrímeros; con José Manuel García Fernández, de la Universidad de Sevilla, para determinaciones biológicas, entre otros. También hacen hincapié en que “es importante involucrar a los estudiantes de doctorado que se dedican a la síntesis orgánica, en la realización de las pruebas biológicas tendiendo a que logren una formación de tipo interdisciplinar”.

Consultada sobre la importancia y la posibilidad de aplicación de su trabajo, Uhrig es entusiasta y, para establecer con claridad su punto de vista, explica: “El reconocimiento de un determinado azúcar por parte de una proteína, desencadena una acción biológica específica. Si además, ese azúcar muestra una presentación multivalente, la afinidad por su proteína blanco aumenta exponencialmente. La multivalencia es la presentación de numerosas copias, de un fragmento estructural determinado, unidas a una plataforma común; es una estrategia de la naturaleza para potenciar la actividad de ese fragmento. Así, las glicoproteínas que están sobre la superficie celular disponen sus azúcares en una presentación multivalente. Desde esta posición privilegiada, interaccionan con numerosas proteínas. Como resultado de esta interacción se desencadena una acción o respuesta biológica única. Se puede decir, entonces, que los azúcares actúan como intermediarios de procesos que vinculan a los fenómenos extracelulares con los intracelulares, actuando como portadores de mensajes biológicos específicos. En nuestro trabajo pretendemos sintetizar entonces, compuestos miméticos de los azúcares naturalmente presentes, diseñados para tener una alta afinidad por determinadas proteínas, que además resulten estables en fluidos biológicos, que no se degraden y que, como consecuencia de su presentación multivalente, puedan generar una respuesta biológica determinada a partir de la interacción con su proteína blanco. Esto abriría camino a nuevas formas de tratamientos, idealmente selectivas, que involucren la administración de dosis bajas de quimioterapéuticos”, concluye.